1948年總統大選
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在民主黨全國黨大會中，杜魯門意圖淡化他在民權方面的政綱，以緩和黨內南北派系的衝突。可是，美國參議員候選人兼明尼苏达州明尼阿波利斯市長休伯特·汉弗莱在地區黨領袖支持下，在會上建議民主黨應採取更積極進取的人權政策，結果建議被杜魯門全心全意地採納。不出兩星期後，杜魯門簽署了《行政命令9981號》，指令在美國軍隊廢除了種族隔離政策。[35]但杜魯門事實上十分擔心支持民權改革會帶來政治風險，至於失去南方的迪克西民主黨人的支持，更有可能拖垮民主黨。
競選時杜魯門與妻女在麥哲倫號上揮手
當時的共和黨總統候選人、紐約州州長托马斯·杜威在民意調查中被認定穩操勝券，而盖洛普民意测验在大選前兩星期，即使還有14%游離票，但也停止了民意調查[36]。結果，盖洛普民意测验的創造者乔治·盖洛普犯了一個在日後不再重蹈的錯誤，他總結到：「游離票站到了執政者的一方。」
杜魯門乘坐斐迪南·麦哲伦号，沿著鐵路到各州短暫停留，在車尾平台發表演說的競選手法爭取了選票。1948年11月2日，在1948年美國總統選舉中，杜魯門出乎眾人預料之外，最終在大選中勝出。
杜魯門在第一屆任期沒有副總統，在第二屆任期則以艾爾本·威廉·巴克利出任副總統。
核武僵局
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蘇聯在比預期中快的情況下，成功研發原子彈，更在1949年8月29日進行了首次試爆，從而促成了大戰後的軍備競賽。在1953年1月7日，杜魯門亦向外界宣佈，美國已經成功試爆體積更大的氫彈。
國共內戰時期
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1948年11月2日，杜魯門競選連任總統成功，擊敗共和黨總統候選人湯瑪斯·杜威。
1948年11月28日，中華民國總統蔣中正為了爭取美國對其中華民國政府的再次支持，再度派遣宋美齡前往美國，但杜魯門態度冷淡。1949年初，蔣中正下野，李宗仁做代理總統，但蔣仍以「國民黨總裁」的身分在幕後操控政局，而閻錫山出任國防部長兼行政院長在廣州發號施令。蔣中正先後訪問菲律賓及韓國會晤季里諾與李承晚，商議組織遠東反共聯盟。在国共内战方面，中国人民解放军自1949年4月突破長江防線，攻陷國府首都南京，中共在全國戰事明顯佔了上風，國府大勢已去。時任美國駐華大使司徒雷登在中共佔領南京後並未隨他國公使南下廣州，而是留在南京試圖與中共接觸，隨後被召回美國。1949年6月，美國媒體還刊出了司徒雷登建議美國承認中共的新聞。
1949年8月5日，美國國務院發表《中美關係白皮書》，為其對華的靜觀政策辯護。該白皮書嚴詞批蔣，表示國共內戰的失敗是中華民國政府本身的領導問題，與美國無關，美國在戰後中國情勢已盡力而為，最後失敗應由國民黨負起全責。該書發表後，美國停止對中華民國軍事援助而打擊國府士氣，但也不承認中共。
不久後中華民國政府遷台。1950年1月5日，杜魯門發表聲明，「美國將不以任何方式干預中國目前局勢，或進行足以使美國牽涉於中國內爭的措施。」[37]美國不擬在中國使用武裝力量，不以任何方式干預中國內爭，不予中華民國政府軍事援助和勸告，但美國政府仍將繼續給中華民國政府有限的經濟援助[37]。失去中国使杜魯門備受共和黨批評，並在麥卡錫主義時期備受關注。
杜魯門向麥卡錫表示不滿的信件，但相信信件最後沒有寄出。
1948年8月3日，《時代週刊》資深編輯惠特克·錢伯斯在非美活動調查委員會的聽證會上提交一份名單，上面載有自1930年代至1940年代於美國政府內暗中活動的共產黨員[38]。該名單上載有阿爾傑·希斯的名字，而希斯是國務院的一位官員，曾參與創立聯合國。事後，希斯在1948年8月17日找錢伯斯當面對質[39]，白宮的官方回應亦要求終止對希斯的調查，欲引開公眾的注意力。
然而兩人的對質與白宮的回應卻引起了軒然大波。1948年11月，錢伯斯帶領兩名非美活動調查委員會的調查員到马里兰州的一塊南瓜田，並在一個空心的南瓜中找到四枚微型膠卷，由此微型膠卷內所載的資料被稱為「南瓜文件」（pumpkin papers）。該事件亦使加里福尼亞州參議員尼克遜一舉成名，因為他對著這些膠卷擺出一個拿著放大鏡的姿勢並拍攝了幾張廣泛流傳的相片。
1950年2月9日，共和黨參議員约瑟夫·雷芒德·麦卡锡在西維吉尼亞州惠灵的共和黨婦女大會上發言，指國務院涉嫌與共產黨員糾纏不清。當時正值蘇聯試爆核武、中國成為共產國家，國內又有阿爾傑·希斯一案，結果麥卡錫透過在國內冒升的反共主义成功從公眾取得相當的支持，並揭開了麥卡錫主義時期的序幕。
朝鲜战争
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杜魯門總統簽署一份指令美軍加入韓戰的文件。
1950年6月25日，朝鮮人民軍入侵大韩民国，更差不多佔領了整個朝鮮半島。[40]杜魯門立即強烈要求聯合國作出干預，故此以道格拉斯·麥克阿瑟指揮的聯合國軍在1950年10月成功把朝鮮人民軍擊退至中國邊境一帶。
1950年10月，中華人民共和國以中国人民志愿军的名義參戰，麥克阿瑟立即建議杜魯門出兵攻擊中國在鴨綠江一帶的軍事基地，在必要情況下，更可以動用原子彈。但杜魯門不同意麥克阿瑟的觀點，擔心他的方案會使蘇聯參戰，使大戰升級，最終有爆發核子戰爭的可能。在中華人民共和國援朝的情況下，聯合國部隊被迫南撤，而戰線在1951年春天的時候，更退回戰爭爆發時的地區。於是麥克阿瑟在總統反對的情況下，公開廣播出他對戰事的意見，表示馬歇爾使華是美國外交史上最大的失誤之一，而自由世界現在為此以鮮血和災難付出代價，並表示不服從杜魯門的指令。結果在1951年4月11日，杜魯門解除了麥克阿瑟的職務，並召他回國。[41]此後韓戰形成僵局，直到德怀特·艾森豪威尔上任總統後，方於1953年7月27日達成了停火協議。
由於解除麥克阿瑟的職務以及閣員貪污等問題，使得杜魯門在國內變得極不受歡迎，迫使他選擇不在1952年的大選當中尋求連任。根據蓋洛普民意調查，杜魯門在1952年2月的支持率為22%，是有史以來在任美國總統所得到的最低支持率。[42]
越南問題
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越戰爆發前，美國早已介入越南問題，而且可追溯至杜魯門任總統的時期。在1945年的对日战争胜利纪念日，胡志明參照美國撰寫了一份獨立宣言，除了法國勢力外，還將越南國民黨與蔣中正派到越南受降的國軍部隊視為敵人。但在同年9月23日，美國為了防止共產主義由中國傳入越南，繼而向世界散佈，聲明支持法國對越南的管治。
由於遭美國摒棄，胡志明轉移向共產黨求助。1950年，胡志明政權得到中共和蘇聯的承認，當時他盤踞在接壤中國邊境的一些偏遠地區，而法國仍然佔領餘下的地域。在美國的「圍堵政策」和強烈反共的前提下，美國繼續承認法國對越南的主權，以及確認法國在越南的傀儡政權。因此同樣在1950年，杜魯門對法國發放了一共一千萬美元的援助，又派出123支非戰鬥部隊到越南，協助處理物資事宜。到了1951年，援助總額上升至一億五千萬美元，至1953年更達至了十億美元（佔美國對外援助總額的1/3，也佔法國一方支出的80%）[43]。
翻新白宮
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和其他美國總統不同的是，杜魯門入住白宮的時間非常之短。理由是有屋宇結構專家在他上任後不久指出白宮隨時有倒塌的危險，一部份的原因是因為在1812年战争中，白宮的牆壁和地基曾被火焚燒，以致在結構上出現了問題。於是杜魯門對白宮的地基進行了大規模的重建工程，另外又在白宮的南翼柱廊的第二層，加建了一個陽台（即所謂的「杜魯門陽台」）。至於杜魯門一家則搬到附近的布莱尔宫，作為自己的「白宮」。
險遭刺殺
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布萊爾賓館
在1950年11月1日，兩名分別叫傑斯里奧·托里索拉（Griselio Torresola）和奧斯卡·柯拉索（Oscar Collazo）的波多黎各民族主義者，企圖於布萊爾賓館行刺杜魯門，但行刺失敗。柯拉索被裁定謀殺罪成，於1952年被判處死刑，不過後來得到杜魯門減刑為終身監禁。
事件發生後，杜魯門決定在波多黎各舉行一次民主的公民投票，以決定波多黎各的地位和與美國的關係。最終波多黎各制定了自己的憲法，並确立成為美國的自治邦。
連串醜聞
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1950年，參議院在愛斯特·凱弗維爾的帶領下，對政府高級官員受賄進行調查，當中發現不少官員曾收受過名貴皮草和冰箱一類的物品，而國稅局更牽涉在內。結果一共有166名國稅局員工辭職或被解僱，部份人更被司法部控告瞞稅和貪污等罪行。一般歷史學家都同意杜魯門沒有牽涉到國稅局的貪污醜聞，亦相信他對此並不知情—但卻有一次例外。在1945年，一位香水公司總裁送了一部十分昂貴的新型號冰箱給杜魯門太太，該名商人其後在杜魯門和他的好友哈利·佛漢將軍的協助下，在二戰結束後不久取得優先前往歐洲的機票，而那名商人在回程時又與一位傷兵強奪機位，傷兵「被擠下機」。事件在1949年曝光，使杜魯門大為尷尬，但他仍然大力為佛漢將軍作出辯護，可是實際上，佛漢將軍本人當時被一連串的白宮辦公室醜聞纏身。
到了1952年，德怀特·艾森豪威尔發起一連串運動，控訴政府混入了不少蘇聯特工，使杜魯門政府備受困擾。早於1947年，杜魯門設立了一個「效忠委員會」，調查聯邦政府是否混入了間諜。後果是，自1947年至1952年，大約有20,000名公務員遭到調查，當中有約2500人「自願」辭職，400人被辭退[44]。另外自1945年至1946年，約翰·埃德加·胡佛多次向杜魯門作出警告，指財政部的助理部長哈利·德克斯特·懷特是蘇聯間諜。加拿大總理亦同樣向FBI警告要注意懷特，而來自蘇聯的變節人士也證實了這個情報。最後杜魯門唯有將懷特調任為國際貨幣基金會的美國代表，他又承認設立「效忠委員會」是他當總統犯下的最大失誤。
曾簽署的重要法案
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國家安全法案－1947年7月26日
杜魯門主義－1947年3月12日
馬歇爾計劃／歐洲復興計劃－1948年4月3日
重要的行政命令
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行政命令9981號
內閣
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（所有在1945年供職的內閣官員均原先在羅斯福政府供職）
職位
名稱
任期
總統
哈利·S·杜鲁門
1945年–1953年
副總統
空缺
1945年–1949年
艾爾本·W·巴克利
1949年–1953年
國務卿
愛德華·斯戴迪紐斯
1945年
詹姆士·F·柏恩茲
1945年–1947年
乔治·C·马歇尔
1947年–1949年
迪安·G·艾奇遜
1949年–1953年
財政部長
小亨利·摩根索
1945年
弗雷德·M·文森
1945年–1946年
約翰·W·斯耐德
1946年–1953年
戰爭部長
亨利·L·史汀生
1945年
羅伯特·P·帕特森
1945年–1947年
肯尼士·C·羅亞爾
1947年
國防部長
詹姆斯·V·福萊斯特
1947年–1949年
路易斯·A·詹森
1949年–1950年
乔治·C·马歇尔
1950年–1951年
羅伯特·A·洛威特
1951年–1953年
司法部長
法蘭西斯·比德爾
1945年
湯姆·C·克拉克
1945年–1949年
J·霍華德·麥葛瑞斯
1949年–1952年
詹姆士·P·麥格雷納里
1952年–1953年
郵政部長
法蘭克·C·沃克
1945年
羅伯特·E·漢尼根
1945年–1947年
傑西·M·唐納森
1947年–1953年
海軍部長
詹姆斯·V·福萊斯特
1945年–1947年
內政部長
哈羅德·L·伊克斯
1945年–1946年
朱利葉斯·A·克鲁格
1946年–1949年
奧斯卡·L·查普曼
1949年–1953年
农业部長
克勞德·R·威卡德
1945年
克林頓·P·安德森
1945年–1948年
查爾斯·F·布蘭南
1948年–1953年
商業部長
亨利·A·華萊士
1945年–1946年
W·艾夫里爾·哈里曼
1946年–1948年
查爾斯·W·索伊爾
1948年–1953年
勞工部長
法蘭西斯·珀金斯
1945年
劉易斯·B·施韋倫巴赫
1945年–1948年
莫里斯·J·托賓
1948年–1953年
任命最高法院法官
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杜魯門任內任命了下列美国最高法院法官：
哈羅德·希茨·柏頓－1945年
弗雷德·M·文森（首席大法官）－1946年
湯姆·甘貝爾·克拉克－1949年
雪曼·明頓－1949年